開場白：

      首先我認(rèn)為BE研究是一個藥學(xué)問題，盡管BE是在人體內(nèi)完成的，但它強調(diào)藥物劑量和藥物濃度之間的關(guān)系，它本身不涉及到藥物的療效和藥物的副作用。BE研究中針對療效和副作用觀察與記錄，實際上跟我們藥物的BE研究本身沒有關(guān)系，只是因為臨床試驗數(shù)據(jù)的收集有利于藥物與人體相互作用的大數(shù)據(jù)評估，但我們重點關(guān)注的依然是藥物劑量和濃度之間的關(guān)系。

因此，BE研究說到底是一個非常簡單的藥學(xué)問題，是把人胃腸道作為一個屏障，口服給藥，主要考察參比和受試制劑口服從胃腸道進入到大循環(huán)后的濃度是否具有一致性。有了這個基礎(chǔ)之后，那么如何來篩選這個人，要不要做基因檢測？有沒有人種差異？等等這些問題，我想就迎刃而解了。因為人做為一個生物屏障來說它實際上就是一桿秤，來稱量這兩個制劑是不是一樣的。如果使用一桿秤發(fā)現(xiàn)它們是一樣的，那么拿到另外一桿稱上去稱的時候呢，多數(shù)情況下也會一樣；所以說對于人種差異，對于要不要進行基因篩查呀等等這些，從BE研究來看的話就沒有必要了，這是一般情況。

BE不需要考慮哪個好哪個壞，BE不要考慮參比制劑比受試制劑好，還是受試制劑比參比制劑好，這個問題它不能回答，它只回答參比制劑和受試制劑兩個是不是一樣好。

問題1：想了解一下針對不同品種預(yù)BE開展的必要性以及如何通過預(yù)BE結(jié)果確定正式BE的例數(shù)；

一般情況為了提高正式BE成功率，仿制藥的研究都應(yīng)進行BE預(yù)試驗，特別是對于吸收快速的水溶性藥物、難溶性藥物和采用特殊制劑技術(shù)的藥物制劑，腸溶、包衣、緩控釋技術(shù)等等，采用這樣的技術(shù)以后，就更加需要進行BE預(yù)試驗。

我的觀點是原則上所有的仿制藥都應(yīng)該先進行BE預(yù)試驗，只有特殊的情況下才不需要進行預(yù)試驗，這種情況相對比較少。如果有拿到具體的評論的時候，我們來看我?guī)讉€例子，第一個品種我們來介紹一下卡托普利。 

卡托普利片：它是作為一個抗高血壓的藥物應(yīng)用非常廣，很老，它的吸收是非常快速的，也是一個易溶性藥物，在15分鐘之內(nèi)能夠溶出85%，一般認(rèn)為它不應(yīng)該出現(xiàn)BE的問題，很多人認(rèn)為這個品種可以采取不做BE預(yù)試驗，直接進行正式BE。那么實際上的情況呢，這樣是不可以的。因為這個藥物的吸收太快速了，制劑的硬度、崩解情況都會明顯的影響它的吸收，而溶出度由于很難區(qū)分差異，也顯得就不重要，根據(jù)我們前面做過的的試驗，發(fā)現(xiàn)這個藥物需要做BE預(yù)試驗。

預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)，我們做的制劑與參比制劑相比是太快了，并沒有得到一個等效性的結(jié)果，我們通過對硬度硬度、崩解度、壓片壓力等方面的調(diào)節(jié)，沒有進行第二次預(yù)BE，直接進行了正式BE，現(xiàn)在結(jié)果顯示它們是等效的，這是一個快速吸收的藥物，片劑硬度、壓片壓力崩解度對BE的影響例子。

快速吸收的藥物我們通常以常規(guī)的溶出度的方法來評估的話，難以發(fā)現(xiàn)原研制劑和自制制劑之間的差異。這很容易讓我們認(rèn)為它與參比制劑是一致的，直接開展正式試驗。實際上這有很高風(fēng)險的，盡管它是水溶性的藥物也是BCS I類藥物，沒有吸收的問題，但是這類藥物依然還是非常難的。類似的快速吸收的藥物還有托法替布片等。

地爾硫卓：這是另外一個非常典型的快速吸收的I類藥物。那么這個藥物的話本身應(yīng)該沒有吸收問題，但是這個品種在原研藥物制備的過程中使用了蠟質(zhì)骨架材料。蠟質(zhì)骨架的作用是減緩這個藥物的吸收，也就是說按照這個藥物本身的需求來看的話，不會出現(xiàn)吸收的問題。但是原研制劑考慮藥物作用機制的特殊性，非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在吸收過程中對血壓的降低作用非常直接，而且與濃度密切相關(guān)，在這個過程中減緩非常好吸收藥物的吸收速度是有利減少低血壓副作用的。如果這個產(chǎn)品，只認(rèn)識到快速吸收、快速溶出是I類藥物，那么這個角度來看的話，這個藥的制劑非常容易失敗，所以說這類藥物同樣是需要進行預(yù)試驗的。

其次是對于難溶性的藥物，由于API的粒徑、晶型。API從制劑之間、制劑與輔料之間的相互作用都可能影響藥物從制劑中出來的速度，從而影響這個藥物的吸收速度，所以說這個預(yù)試驗肯定是需要開展的。

特殊的藥物制劑比如說采用了腸溶、緩釋等等，仿制藥研究中BE預(yù)試驗是應(yīng)該跟隨制劑處方工藝改進而不斷的介入其中，不是說做好了然后進行預(yù)試驗，準(zhǔn)備開展正式試驗，實際上很早就介入到預(yù)試驗，為制劑研究指明方向，這樣可以在藥學(xué)研究中非常簡潔、目標(biāo)明確了，我們的做法就是這樣做的。

問題2 ：人種差異對判定生物等效的影響；（一般情況下，人體吸收器官作為生物屏障，用來考察兩種藥物通過屏障后是否具有相同的濃度，這個屏障是什么基因型是無所謂的，但特殊情況就不同了）

通常情況下是不需要考慮人種，不需要考慮代謝酶的。但是一些特殊的藥物是需要考慮代謝酶的。所以代謝酶有時候需要有時候不需要考慮，什么時候需要呢？我這里想舉一個例子，尼麥角林膠囊。尼麥角林膠囊：我們完成這個品種應(yīng)該至少有十年左右的時間，這個品種是我們第一個提出使用非明確具有活性的代謝產(chǎn)物作為評價指標(biāo)，來進行BE研究并獲得批準(zhǔn)的。

尼麥角林膠囊在臨床的作用是改善腦功能的，主要是改善腦對氧的利用能力，從而能夠改善老年性癡呆的一個藥，就是吃了可以讓人變聰明，或者是慢一點變蠢的藥物。在體內(nèi)第一步代謝的產(chǎn)物是10-甲氧基-6-甲基麥角林-8，β-甲醇（MD1）。有活性，進一步代謝為10-甲氧基-1，6-甲基麥角林-8，β-甲醇（1-MMD1），第二個代謝產(chǎn)物是否有活性目前不是很清楚；在西方國家，采用的生物等效性的評價指標(biāo)都是采用第一個代謝產(chǎn)物。

   我們是第一個使用MMD1的這個代謝產(chǎn)物來進行生物等效性評價的，那么這個品種就可能選在基因型問題。因為中國人和西方人對于第一個代謝產(chǎn)物的酶的體內(nèi)分布是不一樣的，它們第一步從尼麥角林代謝為MD1的速度是非?？斓?，進一步代謝速度很慢，所以它們MD1濃度高，中國人的情況不同，中國人從MD1到MMD1也是很快的，MMD1的濃度較高。當(dāng)然快代謝和慢代謝在西方人和中國人之中的分布是不一樣的，西方人多數(shù)是MD1濃度高，少部分MMD1濃度的高，就是MD1低，中國人剛好相反。快代謝的產(chǎn)物作為指標(biāo)很敏感，而慢代謝者這個指標(biāo)就變得遲鈍，這個遲鈍的指標(biāo)很容易將不等效的藥物做成等效。

所以酶或者是人種的差異，在一些特殊的藥物中它是有影響的，只是一般情況下不會有影響，所以很多的時候不用去考慮它。人種、人群的選擇的時候還有一些特殊情況，比如說一些藥物在酸里面很好溶解的，如果我們選擇年輕人，空腹的時候由于年輕人的胃酸分泌充分而足夠的，溶解藥物很容易等效。假如使用老年人胃酸分泌不足，制劑如果粒徑有差別，放到相對高的pH里面，這時空腹就會分出兩個制劑之間的差異，而導(dǎo)致兩個制劑在年輕人里面等效在老年人里面不等效，所有人群實際上對BE研究也是有影響的。關(guān)于人群的選擇、基因篩分型、種族差異等等。要根據(jù)具體的品種來看，它們是不一樣的。所以我們選的時候是有這樣一種偏好的話，那么就一定給一個充分的理由。

   還有類似的情況，就是同種制劑同一人群，采取不同的方法，有時候可以等效有時候可會掩蓋它的等效。比如說有些藥物它有溶解度的飽和性，現(xiàn)在大家遇到一個常見的藥物就是西那卡塞。這個藥如果用低劑量的時候不等效，可提高劑量就有可能等效，因為這個藥物在體內(nèi)的過程不是一個線性的關(guān)系。提高劑量的時候，很可能使得原本差別被掩蓋，從而就讓它們變成等效了，這也是為什么我們在做BE的時候，很多藥物宜選擇低劑量，不選用高劑量的原因。

問題3：.不同緩控釋機理的仿制藥做到生物等效需要注意哪些點

   我想這里問題是所指的內(nèi)容，應(yīng)該是同種劑型，比如說一個片劑與另一個片劑，這個片劑如果是腸溶片，可能是一個整片劑被包裹成腸溶，也可以是腸溶的小丸壓成的片，這兩個釋放的機制是不相同的。這種情況實際上是非常難以做等效的，特別是對于吸收不滯后的藥物，更難做等效的。所以通常在這種情況下，我們要盡量的避免去搶去拼，就是說試圖不通過改變制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)這種方式，而直接想通過調(diào)整投機取巧的方式來做到生物等效，這種成功率太低。

   完成過的例子，第一個就是硝苯地平腸溶片和硝苯地平緩釋膠囊。規(guī)格20mg，一個德國生產(chǎn)一個英國生產(chǎn)。在體外它們的溶出是完全不具有相似性，因為一個是腸溶，一個是緩釋，但是這兩個藥物在體內(nèi)能夠表現(xiàn)出來是相等的，它們是生物等效的，那么實際上這種情況真正能夠成功的案例是非常少。我們還經(jīng)歷過二甲雙胍緩釋片和緩釋膠囊、度洛西汀緩釋片和緩釋膠囊，事實上證明就算空腹做等效，餐后也都沒有成功。。

問題4.高變異的藥物如何確定BE試驗的例數(shù)

高變異藥物一般是指個體內(nèi)變異超過百分之三十的藥物，這種個體內(nèi)變異可以是這個人本身就發(fā)生了改變（比如這個人這個周期和下一個周期之間的狀態(tài)發(fā)生了改變）或者是這個藥物在體內(nèi)的過程的環(huán)境具有隨機性（如消化道里就存在代謝，酶分布水平容易受到這個環(huán)境的影響和狀態(tài)的影響，飲食的影響）導(dǎo)致這個星期和下個星期就不是同一個人了。個體內(nèi)變異，實際上還包括另外一個部分，就是這個制劑的兩片或者是兩個膠囊之間的差別。因為BE試驗的時候這個膠囊它是唯一性的。下一次吃另外一個周期的時候，我們是等同視為這個膠囊跟那個膠囊是一致的。但是兩個膠囊實際上可能就不一樣，這個時候也會導(dǎo)致個體內(nèi)的變異加大。

個體內(nèi)變異如果變大的話，就會影響實驗結(jié)果判斷，前面說過BE就是把人當(dāng)做一個生物屏障。衡量兩個制劑之間透過這個屏障以后到達另外一個方向濃度的差別。首先就必須確定這個屏障在吃這個參比制劑的時候是這個屏障，吃受試制劑的時候，還是這個屏障。如果出現(xiàn)了這個屏障在兩個周期之間變了，對于參比制劑和受試制劑來說它們就遇到的是不同的屏障，如果說不等效，那就顯得不公平。為了避免這種情況發(fā)生，就是要先將個體內(nèi)變異的情況，先把它測定出來。

通常的做法就是采用三周期的實驗設(shè)計，就是讓這個人在兩個周期都吃參比制劑，然后剩下那個周期的才吃受試制劑，先看看參比制劑之間本身變化有多大，如果變化很大了，那么就應(yīng)該把大的部分扣除，之后再將受試制劑與參比制劑進行比對，才能顯得公平。

采用三交叉的實驗設(shè)計就是先把個體內(nèi)的變異因素考慮進去，加到生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)里面去，使這個標(biāo)準(zhǔn)變寬。

高變異藥物BE藥物設(shè)計的時候有一個地方要注意。就是變異處于約百分之三十上下的的時候，通常不要采用三周期重復(fù)設(shè)計來做。半重復(fù)設(shè)計，參比制劑是重復(fù)。因為如果獲得的數(shù)據(jù)最后沒有達到這個高變異的臨界值情況下，是不允許放大判定范圍的。

問題5：為何有的藥物需要做四周期

   這是針對窄治療窗藥物制訂的必需的一種試驗方法。窄治療窗藥物是指藥物進入體內(nèi)以后很容易超過有效的范圍，而達到最低中毒濃度。那么這個范圍窄，就是治療窗窄，這類藥物要求不同，我們一般的制劑，通常要求是百分之八十到百分之一百二十五這個參數(shù)的范圍。它基本含義如Cmax，是受試制劑的Cmax的均值落在參比制劑Cmax均值的80%到百分之125%之間的可能性大于90%。

對于AUC來說也是同樣的意義，窄治療窗來說，這個范圍就變得更窄，中國的藥典有明確的規(guī)定，這個范圍從90.00%到111.11%。

所以說，對于窄治療窗來說，對于處方工藝的要求就會更嚴(yán)格。因為這個時候AUC的可變范圍就比原來縮小了1倍，縮小到原來的百分之五十。

   窄治療窗還有一個要求，就是片與片間必須穩(wěn)定，因為一片和另外一片之間如果不穩(wěn)定的話，在臨床同樣會導(dǎo)致安全性或者是有效性的問題。片與片之間的差別，就需要比較參比制劑和受試制劑在人群中的個體內(nèi)變異的大小，也就是要計算參比制劑個體內(nèi)的變異和受試制劑個體內(nèi)變異的比值，這個比值通常要求不得大于2.5。所以參比制劑做兩周期，受試制劑也做兩周期，把這兩個的兩周期分別計算個體內(nèi)變異。然后將這兩個個體內(nèi)的變異進行比較。直接算比值，不能大于2.5，如果大于這個數(shù)值，由于人群一樣，說明受試制劑的變化、片與片的差別比參比制劑大，也不能通過。

   四周期的實驗設(shè)計基本的操作模式，同樣可以用于高變異藥物，用于拓寬比例標(biāo)化平均生物等效性這個方式來拓寬BE評估范圍的。這個與做三交叉試驗是一樣的，這里就不展開講了，對于窄治療窗的藥物來說四周期就變的必須了。這是fda和中國結(jié)合的，歐盟把這個范圍放窄了，并沒有要求四周期。是根據(jù)個體內(nèi)的變異的大小，首先是個體內(nèi)變異的比值應(yīng)該不能大于2.5。又根據(jù)個體內(nèi)變異的大小，是指的參比制劑的大小來調(diào)整BE等效的范圍。其中最寬不得大于80%到125%，這是對于變異比較大的藥物，比如說利伐沙班、抗凝血藥物的最傳統(tǒng)的法華林，都是如此。

   對于藥物本身的變異更小的藥物，那么就要求最寬不得大于90.00%到111.11%。比如說卡馬西平，由于個體內(nèi)變異的小，甚至要求最后比90.00%到111.11%還要窄，不能超過那個范圍才能判定為合格。這是四周期實驗設(shè)計以及四周期試驗設(shè)計的基礎(chǔ)。

問題6.講解對比中美歐BE對于餐前餐后試驗的要求

這里面說跟這個餐前餐后有關(guān)系的，主要在幾個方面，第一就是關(guān)于什么時候做餐前、什么時候做餐后的這個問題，一般的做法，如果這個藥物明確指出是空腹才可以使用，原則上就進行空腹使用。如果藥物要求是餐后才能給藥，那么就要求餐后和空腹都要試驗。空腹試驗是一個常用的試驗，除非證明空腹給藥有安全性問題或倫理不許可。

餐前餐后實驗有關(guān)的另外一個事情，就是關(guān)于這個餐吃什么的問題。中國的這個餐后高脂早餐實驗幾乎是照搬FDA的指導(dǎo)原則來的。指導(dǎo)原則里面對熱量的要求也是參考FDA來的。實際上中國人和西方人的飲食習(xí)慣不一樣，以及基礎(chǔ)代謝的時候需要的能量也不相同，消化系統(tǒng)本身有內(nèi)部差異比如阿爾法糖苷酶的表達水平也是不一樣的。在這種情況下，嚴(yán)格按照西方的標(biāo)準(zhǔn)來照搬中國的標(biāo)準(zhǔn)餐是不可行的。因為西方的這個餐所含的熱量高，這個食物的總量不會特別大，實際上也挺大的，這一個大的食物量中國人是吃不完的，特別是女生。所以說導(dǎo)致人吃了飯以后就嘔吐，這實際上對這個試驗的影響是非常大的。

關(guān)于餐后試驗中的餐，我們要看它的本質(zhì)，目的是干什么的，它是要考察我們中國人以后吃這個藥，如果飯后再吃，會是什么樣子。所以說應(yīng)該考慮的是跟中國人平時吃的那種食物種類和正常的量的情況下，來給餐。不需要照搬西方的，也不需要完全照搬FDA公布的指導(dǎo)原則。要根據(jù)這個志愿者的情況，甚至根據(jù)湖南地區(qū)、江蘇地區(qū)、北京地區(qū)的人的飲食習(xí)慣來對這個餐進行調(diào)整。這是與食物影響的問題是第二個方面。

第三個與食物有關(guān)的問題是，一些特殊食物、特殊飲料。比如美國的FDA指導(dǎo)原則，說要是跟葡萄柚汁吃了以后，才能比較生物等效性，或者是把膠囊打開以后放到什么飲料里面吃，然后在做生物等效性。實際上這些東西是他們的飲食習(xí)慣，不是中國的習(xí)慣。在中國上市的藥物不考慮把膠囊打開。在中國用白開水吃，不需要考慮葡萄柚汁這個種情況。

問題7.通常而言，最后一個點的血藥濃度至少在Cmax的多少以內(nèi)；AUC（o-t）至少要在AUC（o-無窮）的多少以內(nèi)，至少要做到多少個t1/2等

總結(jié)來說的話，這個問題就是取樣結(jié)束應(yīng)該在什么時間。這和前面有一個問題結(jié)合在一起了，那么BE研究就是生物等效性研究，這與藥動學(xué)研究不一樣，它只關(guān)心藥物吸收環(huán)節(jié)中制劑之間的差異，進入體內(nèi)變化與制劑沒有關(guān)系了。

BE研究的AUC最長不要超過七十二小時，七十二小時藥物已經(jīng)被排出去了，不存在吸收問題，吸收以后跟我們的制劑本身沒有關(guān)系，所以我們的最長取樣時間不要超過七十二小時。至于是不是需要取到三個半衰期，一般要求藥物取三個半衰期，這個是不需要考慮的。如果是七十二小時之內(nèi)的就考慮三個半衰期的問題。如果七十二小時還沒有到達三個半衰期，我們就到七十二小時結(jié)束就可以了。

問題8：我發(fā)現(xiàn)我們做的很多品種，雖然BE過了，但相關(guān)參數(shù)與參比說明書相去甚遠(yuǎn)。那我想應(yīng)該是有人種差異的。

首先，人種差異是有可能的。但是這更多的是因為我們是BE研究所獲得的藥動學(xué)參數(shù)。和這個產(chǎn)品作為新藥過程進行的藥動學(xué)研究的這個參數(shù)的研究是不相同的。藥動學(xué)研究的時候是需要獲得這個藥物吸收分布和消除的全過程的藥動學(xué)參數(shù)。不只是考慮吸收環(huán)節(jié)，所以它在取樣點的設(shè)計上跟我們不一樣的。所以依據(jù)這一取樣點獲得藥動學(xué)曲線可能存在差異，特別對于半衰期這個參數(shù)可能差別會很大。

Cmax，AUC，這種可能出現(xiàn)差異也是有可能的。Cmax你的取樣點的分布式跟它不一樣的，或者是你的AUC截取時間跟人家不一樣，那么所以導(dǎo)致了這個兩個參數(shù)的差異。你不需要過于關(guān)注它。我們藥動學(xué)研究的時候才考慮參數(shù)的準(zhǔn)確性，BE就不考慮參數(shù)本身的絕對值的準(zhǔn)確性。主要是考慮參數(shù)與另外一個制劑的參數(shù)的一致性，需要關(guān)注是不是一樣好或者一樣壞。

問題9：什么前提下，BE實驗設(shè)計不需要進行交叉實驗？ 

BE試驗的核心就是比較，是比較兩個制劑在同一個屏障之后，它們在那邊是不是一樣的。所以它最核心的實驗設(shè)計就是交叉，除非交叉不可行，如超長的半衰期藥物，如 硫酸羥氯喹、來福米特、特里氟烷等等半衰期幾十天，7個半衰期過了半年了，就不能使用常規(guī)的交叉試驗設(shè)計。

問題10：內(nèi)源性試驗設(shè)計

   內(nèi)源性試驗設(shè)計比如說我們?nèi)』A(chǔ)值，我們做的重組人生長激素，皮下注射。是用于人生長激素缺乏的藥物。實際上這個藥物在做的時候，人也分泌生長激素。我們采用生長抑素。把人正常的生長激素抑制了，連續(xù)給藥。這個時候我們就可以直接跟正常的比較就可以了。

   第二個例子熊去氧膽酸：在體內(nèi)的有機組織的人體內(nèi)本身就有熊去氧膽酸，實際上做的時候，因為熊去氧膽酸沒有隨時間節(jié)律的變化使這個分泌發(fā)生明顯改變。所以說這個藥物你是需要測到它給藥前72小時的（每12h）熊去氧膽酸均值，用給藥的后總值減去均值即可。因為這個內(nèi)源性很穩(wěn)定，它的這個變化它這個變化很小，直接扣除基礎(chǔ)值就可以了。

 【編者注：下期推送DXY站友研究熊去氧膽酸BE情況的文章，敬請關(guān)注】

  如有些品種如免BE的輔酶Q10，含鉀的，比如說氯化鉀、葡萄糖酸鉀，這些都是我們原來做過的這些內(nèi)源性的。還有含有鈣制劑的一些內(nèi)源性物質(zhì)這個就是補鈣的葡萄糖酸鈣鈣、碳酸鈣等這些。這些藥物它們在體內(nèi)的濃度或者是它的排泄的量是有隨吸收量變化的，隨每一天生活的變化，它的量不同，這時候不能按統(tǒng)一基礎(chǔ)值扣除，需要按點點或者區(qū)域來扣除。具體品種我們具體討論。

問題11：略

問題12:達比加群酯膠囊：絕對生物利用度約為3至7％（低且變異大）膠囊（HPMC）,內(nèi)容物最高達75%的增加（易受影響）Cmax為給藥后1小時，餐后2小時（快速吸收）窄治療窗，四周期，重復(fù)設(shè)計（比較個體內(nèi)變異的大?。┓治鑫铮河坞x的達比加群，總達比加群（非結(jié)合型和達比加群葡糖醛酸苷完全堿性裂解后的結(jié)合型）

   達比加群酯，它的難度并不是BE設(shè)計，也不是四交叉窄治療窗重復(fù)設(shè)計。已經(jīng)備案的是正大天晴的40例四交叉。實際上就是把這個實驗例數(shù)放得比較大，而且都是四周期。所以這個產(chǎn)品它能不能成功我不知道，風(fēng)險會非常大。

我這個上面所給的提供的這些信息都是這個藥物的說明書里面拿到的。它的絕對生物利用度非常低3%-7%。低不要緊，要緊的是他變異很大，從三到七，翻了一倍多。

   所以說這個藥物的處方、工藝處理方式、粒徑的大小，對吸收有明顯的差異。制劑難度大了，所以這是一個非常高風(fēng)險，特別不容易等效。另外它使用的膠囊是膠囊，內(nèi)容物如果單獨給藥不使用膠囊的話，他的吸收增加可以達到最高75%。也就是說膠囊對吸收的影響非常大，膠囊又不是我們做的，也不是我們設(shè)計處方調(diào)整控制的。另外一個問題就是這個產(chǎn)品的Cmax空腹給藥一小時就到了，快速吸收的Cmax不容易通過BE。餐后才2小時，這個藥物BE試驗是非常有難度的。

   每一個藥物具有不同的特點和性質(zhì)，每一種制劑都有其內(nèi)涵。仿制藥研究沒有太大的學(xué)術(shù)探索問題，BE研究大家把它簡化就好了，不要把它神秘化了，這個事情本身的操作相對簡單。只要我們CMC部分把制劑處方工藝做好了，藥學(xué)處方這塊做好了，BE這塊就變的很簡單。做好制劑才是真功夫。